Sede dell’Arcidiocesi di Ferrara-Comacchio, rappresenta uno degli edifici storici più importanti della città. Venne voluta da Guglielmo degli Adelardi nel 1135 in sostituzione dell’’antica chiesa posta oggi sulla riva destra del Po di Volano, al di fuori della cinta muraria.
La facciata, in stile romanico, presenta numerosi particolari di rilievo quali logge, arcate, statue, rosoni e bassorilievi: tra questi il Giudizio universale e la statua della Madonna col Bambino posta in una loggia sopra il portale centrale. Sul lato destro della cattedrale, lungo la piazza Trento e Trieste era un tempo presente una seconda entrata detta Porta dei Mesi andata demolita nel Settecento. All’interno della chiesa sono presenti numerosi dipinti del Guercino e del Garofalo mentre l’abside è opera dell’architetto ferrarese Biagio Rossetti. A fianco del duomo sorge il campanile in marmo rosa e bianco attribuito a Leon Battista Alberti.