Soprannominato ‘lo Zoppo’, a causa di una infermità procuratagli dalla gotta, nacque nel 1338 da Obizzo III, signore di Ferrara, Modena e Parma, e dalla Lippa degli Ariosti. Figlio naturale, venne legittimato dal padre. Niccolò assistette il fratello maggiore Aldobrandino III non appena questi, nel 1352, alla morte del padre, assunse il potere. Dopo la morte di Aldobrandino, nel 1361 divenne marchese  di Ferrara. Sua prima azione fu di ottenere le bolle di vicariato da papa Innocenzo VI e l’investitura dall’imperatore Carlo IV a nome suo e dei fratelli Ugo e Alberto. Pur conservando sempre una linea politica favorevole alla Chiesa, Niccolò ebbe lunghi contrasti coi Visconti, che si concluderanno con una pace nel 1369. Nel 1362 sposò Verde della Scala, figlia di Mastino II della Scala. Durante la sua signoria, Ferrara cominciò a diventare una splendida città. A Niccolò si deve la commissione all’architetto Bartolino da Novara del Castello Estense. Munifico e interessato alla cultura, Niccolò II ospitò a Ferrara, almeno per un decennio, il commentatore della “Commedia” Benvenuto da Imola. Morì il 26 marzo 1388; gli succedette, come da investiture del papa e dell’imperatore, Alberto V d’Este.